ГЛП с атропином и пилокарпином и ГЛП с антибиотиками могут применяться по показаниям в комплексной терапии вирусных заболеваний глаз.
Электрофорез и фонофорез противовирусных средств обеспечивают сочетанное воздействие высокой концентрации препаратов в тканях глаза и физического действия. Успехи в области применения этих способов введения лекарственных средств будут рассмотрены в разделе физиотерапии вирусных заболеваний.
Введен не под конъюнктиву лекарственных средств занимает прочное место в офтальмологической практике как один из высокоэффективных способов терапии. Лимитирует только ограниченное число противовирусных препаратов, для которых разработаны лекарственные формы, позволяющие проведение подконъгонктивальных инъекций. Это связано прежде всего с тем, что многие противовирусные средства токсичны для тканей глаза. Инъекции делаются под местной капельной анестезией дикаином: они менее болезненны в нижнем квадранте глазного яблока, и при многократных введениях место инъекции следует менять.
В нашей практике для лечения вирусных, главным образом тяжелых форм герпесвирусных заболеваний глаз применяются следующие лекарственные препараты для введения под конъюнктиву. Центральное место занимает интерферон концентрированный, лейкоцитарный очищенный, активностью 50 000 ЕДмл, вводится ежедневно по 0,3—0,5 мл. Широко используется в практике метод введения под конъюнктиву пирогенала — липополисахарида — как индуктора эндогёТгжлю интерферонообразования нирогенал с активностью 100 МПД в 1 мл назначают в виде ежедневных инъекций по 0,3—0,5 мл в острой стадии заболевания. Инъекции сочетаются с инсталляциями раствора пцрогенала 6—8 раз в день. При недостаточном эффекте возможна комбинация подконъюнктивальных инъекций пирогенала с очищенным лейкоцитарным интерфероном или с противокрревым гаммаглобулином.
В совместных исследованиях с Г. П. Никитиной изучен также другой высокомолекулярный полисахаридный комплекс — продигиозан, обладающий свойствами индукции интерферона. При введении под конъюнктиву в дозе 25 мкг продигиозан оказывает выраженный терапевтический эффект в лечении тяжелого экспериментального офтальмогерпеса. Действие продигиозана усиливается при сочетании с внутримышечным введением, которое целесообразно делать по схеме: 1 раз в 3 дня по 50—100 мкг.
В совместных исследованиях с Л. Е. Орловской была разработана методика применения нового противовирусного препарата растительного происхождения хелепина в виде подконъюнктивальных инъекций. При экспериментальном герпесвирусном кератоувеите на кроликах хороший терапевтический эффект получен при подконъюнктивальном введении 1 % гзахтаора хелепина ежедневно по 0,3 мл. В клинических условиях в лечении тяжелого офтальмогерпеса целесообразно сочетание подконъюнктивальных инъекций хелепина с его частыми инсталляциями.
Лекарственная форма для подконъюнктивальных инъекций оригинального противовирусного препарата флореналя была разработана в наших совместных исследованиях с Т. С. Кондратьевой и А. В. АмурСанан. Инъекционная форма отвечает фармакопейным требованиям и прошла экспериментальное исследование. Предназначен для введения под конъюнктиву.
Широкие экспериментальные исследования были проведены в области изучения возможности применения в виде подконъюнктивальных инъекций высокомолекулярных синтетических полимеров в качестве индукторов интерферона.
Введение в переднюю камеру — это эффективный, хотя и небезопасный метод лекарственной терапии в офтальмологии. Высокая токсичность почти всех противовирусных средств делает невозможным их введение в переднюю камеру. До настоящего времени исключение составляет только интерферон, перспективность которого в лечении тяжелого офтальмогерпеса как препарата для введения в переднюю камеру подтверждается многими исследователями. Введение интерферона в переднюю камеру глаза представляет собой оперативное вмешательство, требующее большой осторожности и хорошей техники. Предпочтительнее производить его в операционной при соблюдении необходимой асептики и под хорошей анестезией, обеспечивающей акинезию. Для введения интерферона пользуются той же техникой, что описана нами ранее для антибиотиков. В течение первых суток после введения интерферона могут отмечаться раздражение глаза, понижение зрения, явления легкого иридоциклита.
Интерферон можно также вводить в переднюю камеру методом инфузии.
Преобладающее число публикаций последних лет по вирусным заболеваниям глаз посвящено терапии. Это связано не только с бурным развитием экспериментальной и клинической химиотерапии, но и с теми сложностями, которые возникают в лечении вирусных инфекций. Особую трудность представляет лечение герпесвирусных заболеваний глаз, требующее различных подходов на разных этапах заболевания. Важное значение имеет комплексное применение противовирусных средств различного механизма действия, сочетание их с препаратами патогенетического действия, воздействие на метаболизм, повышение неспецифической резистентности. При написании этой главы мы использовали литературные данные и многолетние экспериментальные исследования, а также широкие клинические наблюдения, охватывающие более 5000 больных с вирусными заболеваниями глаз, лечившихся в вирусном отделении МНИИГБ им. Гельмгольца.
Механизм действия ИДУ на вирусы, являющийся классическим примером действия антиметаболитов, изучен достаточно подробно. ИДУ не действует на вирус в фазе внеклеточного существования, не препятствует проникновению вируса в клетку, не тормозит синтеза нуклеиновых кислот в клетке. ИДУ включается в ДНК клетки, что приводит к образованию неполноценной ДНК и к синтезу неполноценного белка. Это препятствует репликации вирусов либо способствует образованию неинфекционных вирусных частиц. Таким образом, главный исход — нарушение сборки вируса.
Для офтальмологической практики представляет интерес действие ИДУ на вирусы группы герпеса и на вирусы группы оспы. Вслед за первым сообщением лечебное действие ИДУ при герпесвирусных заболеваниях нашло широкое признание во всем мире, и препарат до сих пор занимает центральное место в арсенале противогерпетических средств.
С первых лет применения отмечались и отрицательные стороны ИДУ. Установлено, что ИДУ оказывает выраженное цитотоксическое действие на тканевую культуру эпителия роговицы. Полная деструкция клеток наступала в два раза быстрее, чем в опытах с предннзолоном.
ИДУ задерживает регенерацию эпителия роговицы, особенно при сочетании с дексаметазоном, и оказывает токсическое действие на регенерирующий эпителий.
Изучение показало, что сравнительно легко развивается устойчивость вирусов к ИДУ. Уже однократный пассаж вируса герпеса в присутствии ИДУ приводит к появлению лекарственно устойчивых штаммов вируса. Развитие резистентности герпесвируса к ИДУ наблюдалось и при клиническом его применении.
Несмотря на отрицательные стороны, ИДУ продолжает оставаться в арсенале активных лекарственных средств для терапии герпеса. В практике МНИИГБ им. Гельмгольца придерживаются следующих положений:
1) ИДУ является высокоэффективным препаратом в лечении поверхностного герпетического кератита; в большинстве случаев достаточно производить инстилляции 0,1% раствора ИДУ 8—10 раз в сутки;
2) ИДУ слабо эффективен или неэффективен в лечении глубокого герпетического кератита и увеита;
3) ИДУ может оказывать токсическое и аллергезирующее действие на конъюнктиву и роговицу, выражающееся клинически в фолликулярной реакции слизистой оболочки век, в остром аллергическом конъюнктивите, эпителиопатии, нитчатом кератите, микропаннусе, стромальном изъязвлении роговицы;
4) в связи с опасностью токсического действия при длительном применении нецелесообразно вводить ИДУ более 10 дней при отсутствии терапевтического эффекта. Вместе с тем значительное преимущество имеют лекарственные формы ИДУ на полимерных пролонгирующих основах, позволяющие сократить число инсталляций, что уменьшает токсическое и аллергизирующее воздействие на ткани глаза. Именно эти преимущества наблюдались при применении лекарственной формы Герплекс фирмы Allergan, а также лекарственных форм, разработанных в МНИИГБ им. Гельмгольца: 0,4% раствор ИДУ в 5% растворе ПВС и 0,1—0,4% раствор ИДУ в 1% растворе ПАА.
Полиакриламид был предложен нами как пролонгирующая лекарственная основа для глазных капель, обеспечивающая ряд преимуществ по сравнению с поливиниловым спиртом и метилцеллюлозой. ИДУ в 1% растворе ПАА достаточно применять 3—5 раз в сутки.
Принципиально новым решением явилась разработка растворимых глазных лекарственных пленок с ИДУ. Полимерная основа ГЛП обеспечивает значительное пролонгирование действия препарата, повышение его проникновения в ткани глаза, уменьшает токсикоаллергическое воздействие ИДУ.
При экспериментальном герпетическом кератите установлена высокая терапевтическая эффективность ГЛПИДУ, применявшихся один раз в сутки, эквивалентная шестикратным инсталляциям капель ИДУ.
В клинике ГЛПИДУ были использованы для лечения различных форм герпесвирусной инфекции глаз. Применение этой формы оказалось не только более удобным и экономичным, но и более эффективным, сокращая почти вдвое сроки лечения. Так, у больных с древовидным герпетическим кератитом эпителизация роговицы наступала при применении ГЛПИДУ в сроки от 4 до 10 дней, а при применении глазных капель ИДУ — в сроки от 7 до 15 дней.
Способность ГЛП полностью растворяться в конъюнктивальном мешке выгодно отличает их от применяемых нами ранее пленок на поливинилспиртовой основе и от мембранных лекарственных пленок Ocusert, содержащих ИДУ. По мнению авторов, Ocusert в условиях лечения экспериментального офтальмогерпеса обеспечивают более выраженный терапевтический результат по сравнению с каплями и примерно на 40% сокращают расход препарата, при этом токсикоаллергическое воздействие ИДУ на ткани глаза резко снижается.
Пролонгация действия ИДУ также достигается применением мягких контактных линз, пропитанных лекарственными средствами.
Имеются сведения об общем применении ИДУ при герпесвирусной энцефалите. Вместе с тем ряд авторов относится весьма сомнительно к эффективности ИДУ при общем применении. Указывается на его токсичность, мутагенное действие, подавление иммунных реакций.
ИДУ был применен в случае глазных поражений при ветряной оспе. Хотя и логично было бы ожидать терапевтическое действие ИДУ при цитомегаловирусной инфекции, клинические наблюдения показали противоречивые результаты, как обнадеживающие, так и отрицательные.
Флореналь — бисульфитное соединение 2флюоренонилглиоксаля обладает наибольшей противовирусной активностью среди обширной группы вещества полиоксосоединений ряда флюорена. Экспериментально показана антивирусная активность флореналя в отношении возбудителя гриппа.
Флореналь обладает высокой активностью в отношении ВПГ в условиях эксперимента. В культуре клеток флореналь в 0,05% и 0,03% концентрации снижает инфекционный титр вируса на 2,5 lg и в 0,02% — на 1,5 lg. На мышах, зараженных ВПГ интрацеребрально, флореналь оказывает защитное противовирусное действие.
Для лечения герпесвирусных и аденовирусных заболеваний глаз были разработаны и рекомендованы в практику следующие лекарственные формы флореналя: 0,25% и 0,5% мазь, 0,1% капли на пролонгирующей полимерной основе, глазные лекарственные пленки, 0,1% раствор для инъекций под конъюнктиву. Каждая из лекарственных форм прошла обычный путь фармацевтических, медикобиологических исследований и клинических испытаний.
В опытах, поставленных на 96 кроликах, показана терапевтическая эффективность флореналевой мази в лечении экспериментального герпетического кератита. Исход кератита — рубцовые помутнения у леченых кроликов были выражены значительно меньше, а в трети случаев не обнаруживались. В сравнительной серии опытов эффективность флореналевой мази примерно соответствовала эффективности ИДУ, но превосходила терапевтическую эффективность ДНКазы. 0,5% флореналевая мазь была рекомендована в практику лечения офтальмогерпеса и 0,25—0,5% — аденовирусных заболеваний глаз.
По нашим первым наблюдениям, из 73 больных с поверхностным герпетическим кератитом, получавших 0,5% флореналевую мазь, положительный терапевтический эффект отмечен у 71. Клиническое выздоровление сопровождалось хорошими исходами по зрению. Из 55 больных, имевших остроту зрения ниже 0,5, улучшение зрения отмечено у 45 больных.
Также с успехом 0,25% флореналевая мазь была применена у 30 больных с аденовирусным конъюнктивитом и эпидемическим кератоконъюнктивитом. Средняя продолжительность лечения составила 10,9 + 0,5. Хороший терапевтический эффект 0,25% и 0,5 0 флореналевой мази в лечении герпетического кератита и аденовирусного конъюнктивита был отмечен также Н. Н. Каминской. Средняя продолжительность лечения больных с офтальмогерпесом составляла 14,2 дня при древовидном и 22,1 дня при стромальном кератите.
Разработана стабильная при длительном хранении лекарственная форма — 0,1% глазные капли флореналя на пролонгирующей основе в 1% растворе полиакриламида и в 6% растворе декстрана. Преимущество пролонгированных глазных капель флореналя по сравнению с мазью заключается в уменьшении токсикоаллергического действия за счет снижения концентрации препарата, в сокращении расхода лекарственного средства. Сравнительные клинические наблюдения охватывают 111 больных с аденовирусным конъюнктивитом и эпидемическим кератоконъюнктивитом. Применение флореналя сокращает в 2 раза сроки выздоровления больных АВК и ЭКК по сравнению с лечением 1% тетрациклиновой мазью.
Можно предположить, что одним из факторов более высокой терапевтической эффективности флореналя в растворе полиакриламида является сочетанное действие флореналя как химиотерапевтического средства и полиакриламида как препарата, обладающего интерфероноиндуцирующими свойствами. Исследования показали, что защита культуры клеток от цитопатогенного действия аденовирусов типов 3 и 8 в дозе 100 ЦПД5о обеспечивали 4—8кратные разведения интерферона, выработанного клетками в ответ на воздействие раствора химиотерапевтического препарата и полиакриламида.
Разработан и прошел фармацевтическое и экспериментальное изучение 0,1.% водный раствор флореналя для подконъюнктивальных инъекций. Препарат предназначен для лечения тяжелых форм герпетического кератита, кератоувеита, увеита. На модели герпетического кератоувеита кроликов выздоровление наблюдалось на 7—9й день ежедневных подконъюнктивальных инъекций флореналя.
Новая лекарственная форма ГЛПфлореналь позволила повысить эффективность препарата, уменьшить побочное действие, упростить методику применения, в значительной степени уменьшить потребности в лекарственном веществе по сравнению с каплями и мазями. Одна пленка содержит 0,2 мг флореналя. ГЛПфлореналь устойчивы при комнатной температуре не менее 2 лет. При исследовании фармакодинамики ГЛПфлореналя установлено, что препарат проникает в ткани глаза постепенно. Максимальная концентрация препарата достигается через 6 ч и поддерживается в течение 24 ч. Это послужило обоснованием методики применения ГЛПфлореналя 1 раз в сутки.
